新型冠状病*与心血管疾病
COVID-19心脏损伤的可能机制与治疗
张中，殷召，毛帅，宋洪勇，王守力
战略支援部队特色医学中心心血管内科
年2月12日国际病*分类委员会及国际病*分类委员会的冠状病*研究小组将武汉新型冠状病*“-nCov”的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病*2（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）[1]。而世界卫生组织同日宣布，由这一病*导致的疾病的正式名称为COVID-19。
近期发布《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中提出[2]：部分危重者可见肌钙蛋白增高。虽然目前以心血管症状为主要表现的人数较少，从目前数据看，一旦心脏受累，多数患者为重症表现，严重影响预后。现将COVID-19心脏损伤的临床表现、可能机制与治疗综述如下。
1COVID-19伴心脏损伤的表现
部分COVID-19患者可出现急性心脏损伤，主要表现为血肌钙蛋白等心肌酶学增高、心率不齐等。Huang等[3]发布的武汉最早确诊的41例COVID-19患者的临床资料中，有5例（12%）诊断为病*相关的心脏损伤，主要表现为超敏TnI（hs-cTnI）水平上升（＞28pg/ml），或在心电图和超声心动图中出现新的异常。5例中有4例在ICU接受治疗，占ICU患者总数的31%。侯涛等对年1月1日至年1月22日期间的84例COVID-19患者的临床资料分析中也发现，在治疗过程中出现心肌酶升高，特别是肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CKMB）的升高，提示患者病情严重并预示病情有恶化倾向[4]。医院总结了例新冠肺炎的临床特征[5]，其中10例发生了急性心脏损伤，8例为ICU患者（占ICU比例的22.2%），2例为普通患者（占普通患者的2%）。共有23例（16.7%）患者发生心律失常，其中ICU16例（占ICU患者44.4%），普通患者7例（占普通患者的6.9%），同时，ICU患者的CKMB值和超敏肌钙蛋白TnI的值显著高于非ICU患者。因此COVID-19重症患者伴心肌酶升高和/或心律失常的发生率均高于轻症患者。
2COVID-19伴心脏损伤的可能机制
对于SARS-CoV-2所致COVID-19的心脏损伤机制尚不明确。目前学者认为可能有如下机制参与心脏损伤的发生与发展。
2.1ACE2介导的冠状病*心肌损害
血管紧张素转换酶2（ACE2）是一种在细胞外表面具有催化结构域的1型膜蛋白。进入宿主细胞是冠状病*感染的前提条件。在此过程中，刺突糖蛋白（S蛋白）识别宿主细胞受体并诱导病*膜和细胞膜融合。Xu等[6]通过生物学分析发现SARS-CoV-2的S蛋白与SARS冠状病*（SARS-CoV）的S蛋白结构相似，也可通过S蛋白与宿主细胞表面的ACE2蛋白分子相互作用，从而感染宿主的上皮细胞。因此，ACE2分子是SARS-CoV-2感染的关键分子，通过结合ACE2分子有可能影响SARS-CoV-2感染人体细胞的过程。另外，武汉病*研究所石正丽团队发文[7]，报道ACE2是SARS-CoV-2感染细胞必不可少的蛋白。
肾素血管紧张素系统（RAS）是人体内重要的神经内分泌系统，包括经典的血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张Ⅱ（AngⅡ）-血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）轴以及ACE2-Ang（1-7）-Mas轴。ACE2-Ang（1-7）-Mas轴能够拮抗ACE-AngII-AT1R轴，二者共同维系机体的平衡。
ACE2在心脏中也有表达，这也为病*侵入心脏提供必要的受体。Oudit等[8]发现感染SARS-CoV的小鼠，可导致ACE2依赖性心肌感染，其ACE2表达显著下降，证实了ACE2在介导心脏SARS-CoV感染中的重要作用。另外在多伦多SARS爆发期间，死于SARS患者的尸检心脏样本中，有35%（7/20）检测到SARS-CoV病*RNA[9]SARS-CoV感染伴心脏受累的患者，心脏内巨噬细胞浸润明显增加，表明SARS-CoV感染可导致心脏损伤。心脏中SARS-CoV的存在也与ACE2蛋白表达的显著降低有关，进而引起AngⅡ增多。已知AngⅡ参与心肌细胞生长、细胞间通讯、免疫、脂质过氧化和胰岛素抵抗的信号传导机制，在心血管疾病发病的病理生理学机制中，发挥了重要作用[10]。
因此SARS-CoV病*感染人体后出现ACE2下调，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与ACE-AngⅡ-AT1R/AT2R轴失衡，进而出现靶器官损伤。这可能是导致SARS患者心肌功能障碍和不良心脏结局的原因。由于SARS-CoV-2入侵细胞的机制与SARS大致相同，因此推测SARS-CoV-2也可能通过以上类似机制引起心脏损伤。
2.2细胞因子风暴（CytokineStorm，CS）介导的心脏损害
多种病*感染，如SARS冠状病*、年甲型H1N1流感病*、禽流感病*，均可导致细胞因子风暴，其重症感染患者的血清中IL-17、IP-10、IL-6、KC、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、MIG等细胞因子水平显著增高。细胞因子风暴在上述病*导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中具有重要作用。
Xu等[11]通过对SARS患者发病早、中（进展期）、晚（终末期）和恢复期的血及肺与淋巴组织中的细胞因子表达谱进行动态分析，发现SARS冠状病*感染诱导以γ干扰素诱导10kD蛋白（IP-10）为主要代表的炎症趋化因子升高，导致血管内皮细胞和呼吸道上皮细胞损伤，引起急性肺损伤。台湾88例SARS患者血清检测也证实，SARS冠状病*诱发了γ干扰素相关联的细胞因子风暴，进而导致SARS患者的免疫病理损伤[12]。通过对广州部分SARS患者进行回顾性统计学分析发现，在确诊的重症SARS患者中适当使用糖皮质激素，可以降低病死率和缩短住院时间[13]。年甲型H1N1流感病*导致的ARDS，同样以失控的过度炎症为特征。研究发现，年甲型H1N1流感通过上调IL-17、IP-10的表达而导致ARDS。患者血清中，IL-17、IP-10均显著升高，而抗IL-17、IP-10单克隆抗体对小鼠在感染甲型H1N1流感导致急性肺损伤模型中发挥重要保护作用[14,15]。上述研究提示，通过干预细胞因子风暴，可能对SARS患者的疾病转归有益。
Huang等[3]等率先报道了SARS-CoV-2所致肺炎患者的血浆中的细胞因子表达情况，作者发现不仅Th1细胞反应激活（IL1β、IFNγ、IP10和MCP1上调），Th2炎症因子IL4和IL10也上调，除此以外，ICU患者血浆中的IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα要比非ICU患者的要高，提示这些细胞因子的表达水平和疾病严重程度可能相关。参加COVID-19一医院重症医学科副主任钟鸣在接受采访时也谈到，COVID-19患者有的早期发病并不凶险，但后期突然会一个加速，使患者很快进入一种多器官功能衰竭的状态。专家推测原因可能在于患者体内细胞因子风暴的启动，导致肺部损害，此外还会引起肾脏、肝脏、心脏等损害，进而出现多器官功能衰竭。根据病房从1月28日~2月4日的情况，十几个重症患者，细胞因子风暴（炎症风暴）占一半以上，同时很多患者都伴有心肌损伤标志物升高，出现类似于心肌炎的临床表现[16]。另外也有报道，甲型H1N1流感及中东呼吸综合征冠状病*引起的肺炎中均有合并心肌炎[17-20]
最新发表的尸体解剖病理报告中发现，COVID-19患者心脏虽无明显结构异常，但心肌间质有少量单个核炎性细胞浸润[21]。进一步证实心脏损伤中的炎性反应。尽管SARS-CoV-2造成心脏损伤的确切病理生理机制尚未完全明确，但可以推测，细胞因子风暴是导致心脏损伤的重要原因之一。当心脏因细胞因子风暴受累时，可导致心肌收缩功能下降甚至停止，患者表现为低血压和血流动力学不稳定，严重者可进展为多器官功能衰竭状态导致死亡。
2.3药物相关的心脏损伤
近期发布《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中建议的抗病*治疗药物洛匹那韦/利托那韦（克力芝），在其药品说明书中明确指出其可能存在心肌梗死、房室传导阻滞、三尖瓣关闭不全等心血管副作用。对于合并冠心病的患者，此药不推荐与利伐沙班和阿托伐他汀合用[22,23]。需要在临床中加以注意。此外大剂量利巴韦林可造成心脏损伤。吉利德公司研发的remdesivir（瑞德西韦）在美国首例COVID-19患者治疗中具有较好疗效，但其在一项对埃博拉病*治疗的随机对照试验中，remdesivir组1例患者出现低血压，导致停止了remdesivir的负荷剂量，随后迅速出现心脏骤停[24]。尽管这例死亡事件无法与潜在暴发性埃博拉病*所致死亡本身区分开，但remdesivir在COVID-19中安全性和有效性需大样本的临床试验所证实。一种非核苷类广谱抗病*药物--阿比多尔，在体外实验中证明有抗SARS冠状病*的作用[25]，在《医院处置新型冠状病*感染策略及说明》中推荐使用，值得注意的是阿比多尔与阿奇霉素、喹诺酮类等抗生素联用，可能增加心力衰竭的发生率，而出现呼吸困难、咳嗽咳痰等症状，与肺炎病情加重较难区别，易导致延误对心脏损害的诊断和治疗[26]。
2.4缺氧及应激反应介导的心脏损伤
COVID-19重症患者多在1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征等[2]。有研究表明低氧血症通过影响线粒体功能，导致机体能量代谢障碍，进一步激活内质网应激信号通路，进而可造成心脏损伤[27]。临床发现COVID-19患者常存在焦虑、惊恐情绪。机体交感神经长期过度激活，导致激素改变，可能会引发应激性心肌病[28]。基础研证实，急性应激反应可导致心肌酶谱升高[29]。
3COVID-19伴心脏损伤的治疗
3.1对症治疗由于SARS-CoV-2尚无确切有效的抗病*药物，仅建议以支持治疗替代。对于患者表现出的非特异性心律失常或心功能障碍需给予对症药物治疗，必要时行血流动力学监测。此外，营养心肌治疗对于预后也是有益的，通常包括大剂量维生素C、磷酸肌酸钠、果糖二磷酸钠、辅酶Q10、曲美他嗪等。
3.2ACEI/ARB此类药物使用的争议主要是针对合并高血压COVID-19患者是否应予以停用ACEI/ARB类药物。有学者认为，ACEI/ARB类药物可以提高肺部ACE2的水平，从而为病*大开“方便之门”；另一方观点则认为这类药物可减轻肺部和心血管损伤。由于目前无法进行临床试验予以验证，但之前的一些动物实验可能会提供相应参考。有研究者使用SARS病*Spike蛋白的一个片段Spike-Fc来模拟病*对ACE2蛋白的下调作用。实验结果提示Spike-Fc可加重急性肺损伤。而在给予AT1抑制剂后，反而可缓解Spike-Fc加重的这一部分损伤，即便在酸中*环境下，这一结论仍成立。从文献看来，使用ARB类药物后导致肺部ACE2反馈性升高，其改善肺部炎症的作用抵消其介导病*感染的作用，可能是利大于弊的。
3.3糖皮质激素糖皮质激素的应用目前尚存在争议一方面激素可降低机体免疫反应，减轻心肌水肿，改善临床症状，另一方面可增加感染、消化道出血、甚至加重心肌损害，增加病死率。2月6日《柳叶刀》杂志发表的述评，基于以前抗击SARS、中东呼吸综合征（MERS）等病*性呼吸道传染病时的数据，认为糖皮质激素治疗，可能对本次COVID-19患者的治疗“有害无益”，不建议临床使用[29]。一般主张常规治疗无效者适当选用短期、大剂量激素冲击治疗：如暴发性心肌炎时（尤其对心源性休克和严重心律失常等）可考虑应用糖皮质激素进行短疗程大剂量冲击治疗，起效后再维持治疗一段时间。注意患者撤药时不能过急过快，应阶梯式减量，直至撤完。疗程2~4周。
3.4免疫治疗免疫治疗对心肌炎的疗效还不确切，相关临床研究仍在进行中。但在发生严重心力衰竭的患者和常规心力衰竭治疗没有改善或病情恶化的患者中应考虑使用。3.5血液净化及连续肾脏替代治疗（CRRT）治疗暴发性心肌炎患者血液中存在大量炎症介质，可引起炎症的级联瀑布效应。早期给予患者CRRT治疗对于减轻炎症风暴具有重要意义。另外，CRRT治疗也可进行调节，对于心功能受损，心脏负荷较大的患者亦有帮助。
3.6心脏机械辅助支持治疗在使用主动脉内球囊反（IABP）仍不能纠正或不足以改善循环时应早期考虑体外膜肺氧合（ECMO）的使用。在使用ECMO治疗COVID-19中需要注意：①患者初期心功能大多正常，VVECMO为呼吸支持首选模式。②当COVID-19患者存在心源性休克或者出现心脏骤停时需要应用VA模式。合并上半身缺氧时，可行VAVECMO辅助。3.7起搏器多数暴发性心肌炎患者度过急性期后可痊愈。发生心动过缓患者，急性期不建议植入永久起搏器，需观察2周以上，全身病情稳定而传导阻滞仍未恢复者，再考虑是否植入永久起搏器。急性期发生室性心动过速、室颤的患者，急性期及病情恢复后均不建议安装植入式心律复律除颤器（ICD）。
尽现有资料显示，大多数COVID-19重症或危重症患者伴有冠心病、高血压、糖尿病等基础疾病，易出现心脏损伤等多器官损害，应高度重视COVID-19合并心脏损伤的患者。在