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来源：肿瘤医生蔡修宇
肺癌是癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡的五分之一。在肺癌患者中，很多早期的患者通过规范的治疗大多数可以实现临床治愈，晚期的患者由于已经出现了多发的转移，往往只能尽可能地延长患者的生存期和提高生存质量，而介于早期和晚期的中期（主要为III期的患者），是否还有治愈的希望？近几年，免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“新星”，免疫治疗是否能为III期肺癌患者带来新希望？
今天这篇文章讨论的主题是III期的肺癌：III期肺癌到底是怎样的一种癌症？分期对于肺癌患者来说有什么意义？III期不可手术的肺癌，还有什么好的治疗方法吗？以及目前III期肺癌的免疫治疗选择？
01
III期肺癌，到底是怎样一种癌症？
提到肺癌，很多患者只知道癌症是有早期（earlystage）和晚期（advancedstage）的，早期的肺癌，很多人都知道这是可以进行手术的；对这部分的患者我们的目的是为了达到临床的治愈。晚期的患者，因为肿瘤的负荷比较大，且又伴有全身的多发转移，所以一般是不太适合进行手术，通常我们进行的是全身的系统治疗，包括最早的化疗，再到靶向治疗，再到最近最新的免疫治疗，这是主要的三种治疗方式。
在肺癌的治疗上，早期的患者我们追求治愈率，通俗点说就是这个病是可以断根的。而晚期的患者我们的目的是为了延长患者的生存期以及提高生活质量。
但其实在早期和晚期之间，还有一个称之为“中期”的阶段。中期的患者，大部分是III期的肺癌，包括了3a期、3b期和3c期；3c期的病人基本上其生物学行为和IV期的病人是比较类似的。
3a期的病人也分成3aN2或者N2里面我们分成术前已经确诊的N2、多发性的N2，还有一种是做完手术以后，术后的病理才提示这是一个术后的N2。
在III期肺癌里面，基本上3b期的病人手术完整切除的比例是比较低的。而3a期的病人通过新辅助的化疗，医院的吴一龙院长、钟文昭教授也在牵头做这个III期的诱导的靶向治疗，完了再进行手术，这部分的病人还是有一部分是可以治愈的。
III期的病人一般是伴随着锁骨上或者综合淋巴结的转移，或者是侵犯肺尖或纵膈，但是共同的特点就是没有M1（远处的转移），处于一个可以手术和不可以手术之间的边界，这个边界有可能是黑色的，也有可能是白色的。但是对于我们很多的临床医生跟患者来说，有可能是一个灰色的。
所以其实在临床上对于这部分不可以进行根治性手术的患者，往往单纯的、全程的化疗的效果是比较局限的。因此，III期的患者黑白灰的定义，其实有可能在外科医生拿来就直接手术掉了，有可能去到内科医生那里就进行全身的化疗，当做一个晚期的患者了。
但实际上，这部分的患者，应该有一个多学科的综合治疗，所以大家看到CHEST指南，包括NCCN和ESMO指南里面，对于III期的患者特别强调多学科的综合治疗，他们认为这个team（团队）里面应该至少有一个内科医生、放疗科医生、以及手术的医生一起坐下来讨论，我们称之为MDT（多学科会诊），这样的治疗方式才是对这个患者最有效的治疗方式。
根据我国流行病学的数据，在中国每一年新发的III期肺癌病人，其中非小细胞肺癌就有28.3万，其实对于这部分患者来说，他们是有治愈希望的。而不是说，有可能我们把他误判为一个晚期的患者，让这部分病人失去了一个根治性的机会。对于一个家庭，一个患者来说，可治愈和不可治愈是有天壤之别的。对于有治愈希望的III期患者，临床医生拉他一把，这个病人有可能就救回来了，但是如果按照以前传统治疗的思路，或者是单学科治疗的思路，这个病人就有可能变成一个IV期的，晚期不可治愈的患者。
这也是今天我们为什么要将讨论的主题定为III期肺癌上的原因。
02
对肺癌患者来说，肺癌分期有什么意义？
对于III期肺癌患者来说，分期非常重要。为什么这么说呢？我们知道I期和II期的患者，也即我们称之为早期的这部分患者，他们的五年OS（总生存率）可以达到50%~90%，很多患者是可以临床治愈的。而stage4，我们称之为晚期的患者，他的五年生存率按照以前的传统治疗，可能只有15%左右，即便现在有了免疫治疗，在临床上，也大概只有20%左右的病人可以达到五年的生存率。
III期患者的肺癌是非常复杂的，刚刚也说到，它可以分为3a期、3b期和3c期，而a里面N2还分成多发性的Multiple的N2、单发的N2、以及术后偶发的N2，也就是3期a里面我们还可以继续地细分，所以比如说我们3a期、3b期和3c期，它们的五年生存率是36%、26%、13%，其实会发现3a期的病人比3c期的病人有差不多多了三倍左右的生存率。而通常你对这个患者的分析，有可能决定了患者的治疗模式，以及他长期的生存预后。所以如果分期不准的话，就有可能会导致治疗的选择出现错误。
在临床上，我们一般建议N2的病人，至少要有纵膈镜的分析，当然这个我们知道很多单位是做不到的，或者说很多医生没有这个意识，又或者他觉得很麻烦，但是纵膈镜关于N2的分期是非常重要的。我们建议医院接受正规的术前，或者说治疗前的stage分期的评估，其中这个评估就包括了T分期，我们称之为Tumor；第二个是N分期，即Lymphnode淋巴结的分期，M分期就是指Metastasis，是否有远处的转移。在这里我们在临床上比较强调细节的是，对于III期的N2病人，一定要进行纵膈镜的分期，这是非常关键的，哪怕你做不到纵膈镜的分期，我们也建议做一个EBUS-TBNA的检查，又或者穿刺检查，这也是对N分期非常重要的判断。
此外，如果经济条件允许的话，最好做一个全身的PET-CT的检查，加上颅脑的磁共振。
说到这里，有些人就有疑问了，为什么我都做了最贵的PET-CT检查，花了将近一万块钱了，还要做脑部的磁共振检查呢？
这里为大家科普一下，这是因为PET-CT是用FDG18，也就是我们把这个葡萄糖用核素标记了以后，打到人体内作为一个示踪剂。大家知道肿瘤是高摄取葡萄糖代谢的，所以肿瘤的组织会表现出一个高的代谢，我们称之为SUV值比较高，高代谢的病灶。但是我们脑部也是高摄取葡萄糖代谢的，为什么大家说我们以前高考的时候说脑子不够用时可以吃点巧克力或者喝点葡萄糖，这是因为会增加脑部的ATP活性。脑部对葡萄糖的代谢要求非常高，甚至还高过了肿瘤的代谢，所以看拍的CT影像，会发现脑部像是一个高代谢的病灶，而在这样的一个高代谢的本底的情况下，有时候很难发现一些小的脑转移，或者脑膜转移的这些病灶经常是被我们忽视掉的。
分期是非常关键的，在临床上我们一定要对每一个患者进行全面、个体化的评估，比如糖尿病患者，一定要在血糖控制得比较好的情况下，再进行全身PET-CT扫描。又或者其中有一些病人，可能会出现肋骨单发的，或者一般是肋骨常规的这种高代谢病灶，临床医生要询问一下病史，有没有可能是以前受过车祸或者打过篮球，碰到这个地方出现肋骨骨折，这个时候在拍的CT上，也会显示一个高代谢病灶，但是如果只是因为代谢增加，或者外伤引起的炎症导致的SUV值增加，你就把这个患者判断为是一个IV期的患者，就有可能让这个病人失去了手术，或者是根治的机会。
所以在临床上还有很多细节是需要注意的，一是我们要看循证医学，要看书；二是也不能完全按照课本来，因为每一个患者都不是按照课本来生病的。例如今天我在门诊看到有一个鼻咽癌的患者，他说我没有任何的症状，我在看的课本，以及查了很多网络的资料、百度，了解到鼻咽癌有耳塞、涕血、耳鸣、嘴歪、眼睛睁不开这些症状，我怎么会是鼻咽癌呢。确实这些都是教科书上关于鼻咽癌的典型症状，但不是每一个患者都是按照教科书去生病的，所以在实际临床上，医生的经验是非常关键的。
03
III期不能手术的这部分肺癌患者，有什么治疗方式？
III期不可手术的这部分肺癌，基本上从临床上来看，可能更多的是在3b、3c期的患者。3a里面可能是多发的N2，部分患者在诱导化疗以后也有可能没有了手术机会。这些患者，按照目前传统的标准治疗，含铂双药的化疗再联合同步的放化疗。当然具体的方案，可能还要根据患者肿瘤的大小、部位、病理学而决定。比如说鳞癌，可能更多的选择是健泽和紫杉醇的方案，腺癌有可能会选择培美曲塞这样的方案。
但是，基本上III期肺癌的患者，在同步放化疗以后，对整个患者免疫系统的影响是非常大的，因为患者能承受这种III期的同步放化疗加诱导放化疗的病人在我们的临床实践里可能也就只有60%左右，剩下的40%病人，可能不能耐受这样的治疗方式。所以说就算按照我们最标准的治疗方式，仍然只有15%~30%的患者可以达到一个长期的存活，这相当于大部分患者很难超过两年的时间。对于目前这样的困境，在以前确实也没有特别好的办法。
对于III期的这种患者，在临床上大家也探讨过有没有更好的方法，比如进行一个大分割的放疗，我们可不可以提高局部的控制率？在化疗方案的选择上，比如鳞癌的患者，是不是白蛋白紫杉醇会更有优势？患者的毒性会更低一点，如果我们把铂类换成卡铂，可能对患者的恶心、消化道的毒性会减低一点，这些细节的调整大家都一直在做，但是一直没有一个质的飞跃，说白了我们还是在一个方案的优化和调整之上。
直到PACIFIC研究，该研究被学术界称之为“太平洋海啸”，为什么会这么说呢，该项研究的PI（项目负责人）ScottAntonia解释说是因为太平洋上经常出现台风和海啸，所以他认为用太平洋就表示这是一个里程碑的海啸式的研究。
这项研究主要是针对III期不可手术的肺癌患者，经过根治性的同步放化疗以后使用PD-L1治疗，我们称之为巩固或者是维持治疗。这是一项全球多中心的III期的RCT研究，总共招募了位患者；其中三分之二的患者，使用的是PD-L1加上放化疗，三分之一的患者使用的是标准的放化疗，我们临床上也称之为2:1入组，那为什么是2:1这样的方式入组呢？
其实ScottAntonia在做PACIFIC之前，他们已经做了一个2期的小样本探索，在这里面他们看到，同步放化疗联合免疫治疗的患者，远远优于单纯的同步放化疗这一组，所以出于公司，以及伦理委员会出于伦理的角度，让更多的患者接受了他们认为最有希望的一个实验组，因此对照组只试了三分之一。在临床上，一般采用2:1这样的入组方式，通常意味着无论是研究者，还是临床医生，对实验组的方案是有比较大的信心的。
研究结果显示，放化疗以后进行巩固治疗，控制肿瘤进展的获益是单纯放化疗的三倍，三年的生存率为57%，而单纯放化疗只有43.5%，降低了31%死亡风险。五年的生存率目前还没有出来，应该会在明年的ASCO或者ESMO会公布这部分五年生存率的随访情况。
值得一提的是，免疫治疗存在Longtail，也就是“拖尾现象”或者称之为“长尾效应”，也就是说病人一旦有效，他可以生存超过五年的时间，所以根据使用免疫治疗的生存曲线，有很多专家预测，五年生存率可能会达到50%，根据我们以往的理论，五年就认为已经达到了临床治愈，所以这意味着有二分之一的患者实现了临床治愈。
当然，因为在免疫治疗时代，甚至在靶向治疗的时代，有很多患者超过了五年的生存期，所以以后对治愈的定义是不是还是五年，可能要打个问号。
按照以前传统的理论，PACIFIC的研究结果是一个历史性的突破，可能将会有一半的患者实现临床治愈，这个数据已经超过了一部分II期的患者。这是什么概念呢？这意味着以后的分期有可能不会发生改变，但可能会出现III期患者的愈后反而比II期患者还要好的情况。
当然这是整个治疗格局带来的改变，在临床上也有这样的故事，比如赫赛汀的使用，用于HER2的乳腺癌治疗。HER2乳腺癌本来是愈后差的因素，但是有了赫赛汀这个靶向药物后，HER2阳性的乳腺癌活得反而比HER2阴性的乳腺癌更长。所以一个里程碑药的出现会改变整个肿瘤治疗的格局。
医院进行的鼻咽癌领域的研究也有过这样的案例，医院的麦海强教授，发现2b期以后的鼻咽癌，甚至比2a期的鼻咽癌愈后还好，实际上这是与临床分期不符合的。为什么会出现这种情况呢？可能是因为2b期的患者往往接受了同步的放化疗，2a期的患者可能只是接受了一个单纯的放疗，所以因为化疗的介入，导致2b期的患者比2a期的患者愈后还要好。最后得出的结论是2a期的患者，不会高危的患者，还是要进行同步的放化疗才是一个标准治疗，这个成果也被JCO《临床肿瘤学杂志》和NCCN指南都收录了。
个人觉得PACIFIC研究，包括他们还正在做的系列研究，有可能对我们目前的肺癌分期都会产生重要的影响。PACIFIC研究在过去的几十年，特别对于III期不可切除的这部分肺癌来说，是一个里程碑的研究，我们也非常期待这个研究为III期的患者带来更多的获益。
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III期患者使用I药+放化疗的副作用如何？I药的加入会增加副作用吗？
治疗副作用是非常值得
